Завеска – Zavesca (Миглустат)

Препарат Завеска применяется при лечении болезни Гоше 1 типа, квалифицированной легкой и средней степенью развития. Использование препарата рекомендуется взрослым пациентам, не реагирующие на заместительную ферментную терапию. Препарат Завеска используется, также, для лечения детей и взрослых с болезнью Ниманна-Пика типа С, охарактеризованной тяжелыми неврологическими симптомами. Особенности заболеваний Гоше и Ниманна-Пика состоят в том, приводят к аккумуляции в клетках непереработанных продуктов метаболизма. Это ведет к серьезным нарушениям работы внутренних органов, и происходит вследствие недостаточной активности ферментов. Основное действующее вещество препарат Завеска – Миглустат. Миглустат – ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтазы – основного фермента синтеза большинства гликолипидов. Миглустат применяется при болезни Гоше I типа и при болезни Ниманна-Пика типа С в качестве субстрат-редуцирующей терапии, вследствии способности снижать синтез гликозилцерамида.

Состав Завеска

• действующее вещество: миглустат 100 мг
• дополнительные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия, повидон К30, магния стеарат, титана диоксид, желатин;
• cостав чернил: чернила черные Опакод S-1-27794 (шеллак, этанол денатурированный (спирт метилированный), бутанол, изопропанол, краситель железа оксид черный, пропиленгликоль, вода) или TekPrint™ SW-9008 (этанол, шеллак, бутанол, изопропанол, вода, пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный), или 10A1 (глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), аммиак водный, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный), или 10A2 (шеллак, аммиак водный, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, калия гидроксид).

Показания к применению

• для перорального лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа (легкой и средней степени тяжести), не реагирующие на заместительную ферментную терапию;
• для лечения прогрессирующих сложных неврологических симптомов у детей и взрослых с болезнью Ниманна-Пика тип С.

Фрмакодинамика Завеска

Препарат Завеска используется для лечения наследственных ферментопатий. In vitro в исследованиях миглустат в концентрации IC50 на 20-37 мкмоль оказывает подавляющее воздействие на синтазу глюкозилцерамида. В экспериментальных исследованиях in vitro, кроме того, также установлено его подавляющее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.

Вследствие наследственных нарушений метаболизма, при болезни Гоше 1 типа, не возникает естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к аккумуляции его в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Препарат Завеска оказывает подавляющее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, ответственного за первый этап синтеза большинства гликолипидов. В основе субстратснижающей терапии болезни Гоше лежит ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы.

Болезнь Ниманна-Пика тип C или сфингомиелиновый липидоз – это очень редкое заболевание, которое проявляющееся нейродегенеративными изменениями и развивается вследствии нарушения внутриклеточного транспорта липидов. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип С, считается, что развиваются вторично в результате накопления гликосфинголипидов в глиальных клетках и нейронах.

Фармакокинетика Завеска

Фармакокинетические параметры миглустата изучали у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип С и болезнью Гоше 3 типа, у здоровых добровольцев.

Всасывание

Фармакокинетические параметры препарата Завеска находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозировки и не зависят от времени. после приема препарата внутрь у здоровых добровольцев препарат Завеска быстро всасывается, Cmax в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. Скорость абсорбции миглустата уменьшается, при совместном приеме препарата с пищей (Cmax снижается на 36%, а время достижения Cmax увел-ичивается на 2 часа). При приеме препарата Завеска с пищей степень абсорбции препарата достоверно не снижается (AUC уменьшается на 14процентов).

Распределение

Объем распределения миглустата составляет 83 литров. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение Завеска

Миглустат выводится преимущественно (70-80процентов от введенной дозы) почками в неизмененном виде. Образуется множество метаболитов в ходе биотрансформации миглустата, которые выводятся через кишечник и почки.

Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/минуту, период полураспада – 6-7 часов.

После приема внутрь 100 мг меченного 14С-миглустата у здоровых добровольцев обнаружено, что 83процента радиоактивного вещества выводится почками и 12процентов – через кишечник.

Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, миглустата глюкуронид, он составляет 5 процентов принятой дозы миглустата. Период полураспада радиоактивного вещества составляет 150 часов. Предполагается наличие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным периодом полураспада. Не установлен еще метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, однако, возможно, происходит его накопление и тогда его концентрация превышает Css миглустата.

Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Ниманна-Пика тип С и с болезнью Гоше 1 типа от соответствующих показателей у здоровых добровольцев не отличаются.

Фармакокинетические показатели изучали у детей у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С в возрасте 5-16 лет, с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет. Применение миглустата у детей в дозировке 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением максимальной концентрации и экпозиции AUC по сравнению с соответствующими значениями максимальной концентрации и экспозиции AUC после применения миглустата в дозировке 100 мг при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоше 3 типа составляла 31.4-67.2 процента концентрации в плазме крови.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры на препарат Завеска не оказывают. Коррекции дозы препарата, соответственно, в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.

Не изучались фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет.

В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, не изучались фармакокинетические параметры миглустата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Ограниченные данные, полученные у больных с нарушением функции почек и с болезнью Фабри демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения состояния функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести клиренс миглустата снижался, соответственно, на 40процентов и 60 процентов. Данные при почечной недостаточности тяжелой степени ограничены 2 пациентами (КК 18-29 мл/мин). Но эти данные нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70процентов и ниже у пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Контролируемых исследований препарата Завеска у беременных не проводилось. По данным экспериментальных исследований, есть свидетельства о наличии репродуктивной токсичности, включая осложненные роды. Потенциальный риск у человека неизвестен. Препарат Завеска проникает через плацентарный барьер, поэтому применять миглустат при беременности не следует. Необходимо использовать надежные методы контрацепции женщинам детородного возраста во время лечения препаратом. Попадание миглустата в грудное молоко у человека не установлено. Не следует препарат Завеска назначать в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

При назначении препарата Завеска пациентам с печеночной недостаточностью, в связи с недостаточным клиническим опытом, следует соблюдать осторожность.

Применение при нарушениях функции почек

При назначении препарата Завеска пациентам с почечной недостаточностью, в связи с недостаточным клиническим опытом, следует соблюдать осторожность. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК

Применение у детей

Имеются противопоказание к применению у следующей категории детей, ввиду недостаточности клинического опыта:

возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет;

возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет.

Применение у пожилых пациентов

Из-за недостаточности клинического опыта имеется противопоказание к применению у пациентов с болезнью Гоше в возрасте до 18 лет и старше 70 лет

Фармацевтические характеристики Завеска

Выпускается в желатиновых  капсулах:

• непрозрачные твердые №4 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого цвета, с маркировкой черного цвета «100» (на корпусе) и «OGT 918» (на крышечке).

Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Упаковка, срок годности, условия хранения Завеска

Капсулы, 100 мг. В контурной ячейковой упаковке (блистер) (ламинированная пленка (ПВХ/Aclar®)/фольга алюминиевая), 21 шт. 4 блистера в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Препарат Завеска следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности препарата Завеска – 5 лет.

Условия хранения согласно инструкции производителя и приказа Министерства здравоохранения.