Мирена — Mirena (Левоноргестрел)

Внутриматочная спираль Мирена оказывает главным образом местное прогестагенное действие. Действующее вещество препарата Левоноргестрел . Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии предотвращают биосинтез эндометриального эстрогена и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрогену и оказывая сильное антипролиферативное действие. ВМС Мирена высвобождает левоноргестрел непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в очень низкой суточной дозе, так как гормон высвобождается непосредственно в целевой орган. Таким образом, концентрации в плазме ниже, чем при использовании любого другого контрацептивного метода. Мирена была разработана специально для женщин, нуждающихся в долгосрочной эффективной контрацепции.

Показания препарата Мирена

• контрацепция;
• идиопатическая меноррагия;
• профилактика гиперплазии эндометрия при применении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) эстрогенами.

Состав

Состав приведен на одну внутриматочную терапевтическую систему.

• Активное вещество: левоноргестрел 52 мг
• Вспомогательное вещество: полидиметилсилоксановый эластомер 52 мг

Фармакодинамика

ВМС Мирена, высвобождающая левоноргестрел, оказывает главным образом местное гестагенное действие. Гестаген (левоноргестрел) высвобождается непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в очень низкой суточной дозе. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие.
При использовании ВМС Мирена наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение сперматозоидов в полость матки, вследствие уменьшения подвижности сперматозоидов и изменений в эндометрии снижается вероятность оплодотворения яйцеклетки. У некоторых женщин происходит угнетение овуляции.

На репродуктивную функцию предшествующее применение ВМС Мирена не оказывает влияния. Приблизительно у 80% женщин, желающих иметь ребенка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления ВМС.

В первые месяцы использоваия ВМС Мирена, в результате процесса угнетения пролиферации эндометрия, может наблюдаться изначальное усиление «мажущих» кровянистых выделений из влагалища. В далбнейшем выраженное подавление пролиферации эндометрия ведет к снижению продолжительности и объема менструальных кровотечений. Скудные кровотечения часто трансформируются в олиго- или аменорею. Функция яичников при этом и концентрация эстрадиола в плазме крови остаются нормальными.

ВМС Мирена может использоваться для лечения идиопатической меноррагии, т.е. меноррагии при отсутствии гиперпластических явлений в эндометрии (метастатические поражения матки, рак эндометрия, эндометрита, аденомиоз, субмукозный или крупный интерстициальный миоматозный узел, приводящий к деформации полости матки), экстрагенитальных заболеваний и состояний,сопровождающихся выраженной гипокоагуляцией (например, болезнь Виллебранда, тяжелая тромбоцитопения), симптомами которых также является меноррагия. Через 3 месяца применения ВМС Мирена менструальная кровопотеря у женщин с меноррагией снижается на 62-94% и на 71-95% через 6 месяцев применения. При применении ВМС Мирена в течение 2 лет эффективность применения (снижение менструальной кровопотери) сопоставима с хирургическими методами лечения (аблация или резекция эндометрия). Менее благоприятный эффект на лечение вероятен при меноррагиях, вызванных субмукозной миомой матки. Уменьшение менструальных кровопотерь снижает риск железодефицитной анемии. ВМС Мирена уменьшает выраженность симптомов дисменореи.

Мирена была также эффективна в предотвращении гиперплазии эндометрия, как и пероральное либо трансдермальное применение эстрогена. Наблюдаемая частота развития гиперплазии в ходе монотерапии эстрогеном составляет до 20%. В клинических исследованиях у 634 женщин, применяющих Мирену, в перименопаузальном и постменопаузальном периоде, не сообщалось о гиперплазии в течение периода обследования в пределах от одного до пяти лет.

При определении переносимости по показателю продолжения использования препарата, использование Мирены переносилось также хорошо, как и использование медьсодержащих внутриматочных систем. Частота продолжения дальнейшего применения после первого года составляет примерно 80%.

Фармакокинетика

Левоноргестрел высвобождается местно в полость матки.

Абсорбция

Согласно исследованиям сывороточных концентраций, выделение левоноргестрела в полость матки начинается сразу после введения. Высвобожденный левоноргестрел обладает абсолютной системной доступностью.

После введения Мирены левоноргестрел обнаруживается в сыворотке через 1 час. Максимальная концентрация достигается в течение 2 недель после введения. По мере снижения скорости высвобождения концентрация левоноргестрела в сыворотке снижается. Было показано, что у женщин репродуктивного возраста с массой тела более 55 кг средняя концентрация уменьшается с 206 пг/мл (от 25 до 75 процентилей: 151-264 пг/мл) через 6 месяцев до 194 пг/мл (146-266 пг/мл) через 12 месяцев и до 131 пг/мл (113-161 пг/мл) через 60 месяцев.

Высокое местное лекарственное воздействие в полости матки важно для местного эффекта Мирены на эндометрий, что приводит к сильному градиенту концентрации через эндометрий к миометрию (градиент по направлению от эндометрия к миометрию > 100 раз) и к низким концентрациям левоноргестрела в сыворотке (градиент по направлению от эндометрия к сыворотке > 1 000 раз).
По причине низких уровней лекарственного препарата в плазме системные эффекты прогестагена минимальны.

Распределение

Фармакокинетика левоноргестрела широко изучена и опубликована в литературе. Левоноргестрел с пероральным введением быстро и полностью абсорбируется. Абсолютная биодоступность составляет примерно 90%. Левоноргестрел неспецифично связывается с сывороточным альбумином и специфично с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Менее 2% от общей концентрации левоноргестрела в сыворотке присутствует в виде свободного стероида. Левоноргестрел связывается с высоким сродством с ГСПГ. Сoответственно, изменения концентрации ГСПГ в сыворотке приводят к увеличению (при более высоких концентрациях ГСПГ) или уменьшению (при более низких концентрациях ГСПГ) общей концентрации левоноргестрела в сыворoтке. Концентрация ГСПГ снижается в среднем примерно на 20-30% , в течение первого месяца после введения Мирены, остается стабильной в течение первого года использования, и впоследствии немного увеличивается. Средний кажущийся объем распределения левоноргестрела составляет около 106 литров.

Пoказано, что масса тела и концентрация ГСПГ в плазме крови влияют на системную концентрацию левоноргестрела, т.е. при низкой массе тела и/или высокой концентрации ГСПГ концентрация левоноргестрела выше. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (37-55 кг) средняя концентрация левоноргестрела в плазме крови примерно в 1,5 раза выше, чем обычнo.

У женщин в постменопаузе, использующих Мирену одновременно с не пероральным приемом эстрогенов, средняя концентрация левоноргестрела в сыворотке снижается с 257 пг/мл (25-го по 75-й перцентили: от 186 пг/мл до 326 пг/мл) в течение 12 месяцев до 149 пг/мл (от 122 пг/мл до 180 пг/мл) через 60 месяцев. При использовании Мирены одновременно с пероральным эстрогеном концентрация левоноргестрела в сыворотке крови через 12 месяцев увеличивается примерно до 478 пг/мл (от 341 пг/мл до 655 пг/мл), что обусловлено индукцией синтеза ГСПГ пероральным приемом эстрогенa.

Биотрансформация

Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Наиболее важными метаболическими путями являются редукция Δ4-3-оксо группы и гидроксилирование в положениях 2α, 1β и 16β с последующей конъюгацией. Кроме того, CYP3A4 участвует в окислительном метаболизме левоноргестрела. Однако данный метаболический путь незначителен для левоноргестрела, по сравнению с конъюгацией и редукцией.

Элиминация

Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет приблизительно 1,0 мл/мин/кг. Только следовые количества левоноргестрела выводятся в неизмененном виде. Метаболиты выводятся с фекалиями и мочой в равных количествах. Период полувыведения, главным образом, представлен метаболитами, составляет около 1 дня.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСПГ, на которую, в свою очередь, оказывают влияние эстрогены и андрогены. Снижение концентрации ГСПГ приводит к снижению общей концентрации левоноргестрела в сыворотке, что указывает на нелинейную фармакокинетику левоноргестрела относительно времени. С учетом преимущественно местного действия Мирены, никакого влияния на эффективность Мирены не ожидается.

Доклинические данные безопасности

На основании данных стандартных исследований по фармакологической безопасности, фармакокинетике и токсичности, включая генотоксичность и канцерогенный потенциал левоноргестрела, не выявлено особой опасности для человека. Левоноргестрел представляет собой широко используемый прогестаген с известной антиэстрогенной активностью. Профиль безопасности после системного применения хорошо документирован.

Оценка безопасности эластомерных компонентов гормонального резервуара, полиэтиленовых и полипропиленовых материалов продукта и комбинации эластомера и левоноргестрела, на основании оценки генетической токсикологии в испытательных системах in vitro и in vivo, а также испытаний на биосовместимость, проведенных на мышах, крысах, морских свинках, кроликах и испытательных системах in vitro, не выявила бионесовместимость.

Фармацевтические характеристики

ВМС помещена в трубку проводника. Система представляет собой белую или почти белого цвета гормонально-эластомерную сердцевину, размещенной на Т-образном корпусе и покрытой непрозрачной мембраной, позволяющей регулировать высвобождение левоноргестрела. Т-образный корпус снабжен петлей на одном конце и двумя плечами на другом. К петле прикреплены нити для удаления системы. Система и проводник свободны от видимых примесей.

Упаковка, срок годности, условия хранения

Внутриматочная терапевтическая система 20 мкг/24 часа. Одна внутриматочная терапевтическая система левоноргестрел 20 мкг/24 часа помещенная в стерильный блистер из материала TYVEK и полиэстера. Блистер вместе с инструкцией помещен в пачку картонную.

Срок годности (до введения) 3 года. Вводить не позднее срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в защищенном от влаги и света месте, при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения согласно инструкции производителя и приказа Министерства здравоохранения.