Гилениа — Gilenya (Финголимод)

Препарат Гилениа – это новый пероральный препарат для лечения ремиттирующего рассеянного склероза. Препарат разрешен к применению у взрослых с 2010 года, а с 2018 года препарат разрешен для лечения рецидивируеющего рассеянного склероза у детей и подростков старше 10 лет. Финголимод – это основное действующее вещество препарата Гилениа. Он и выделяется из грибка Saria sinclairii, используемого в традиционном лечении травами, и является производным мириоцина.

Это вещество с помощью сфингозинкиназы в печени финголимод преобразуется в активный финголимод–фосфат, который способен связыватся с лимфоцитными рецепторами и проникать в нервную систему (НС). В процессе связывания лимфорецепторов, активное вещество препарата Гилениа, ограничивает возможность выброса лимфоцитов из лимфатических узлов. Это перераспределяет лимфоциты, без уменьшения их уровня в организме. Этот процесс снижает поврежденность нервных тканей, уменьшает инфильтрацию лимфоцитами в центральной нервной системе, а также уменьшает воспалительный процесс.

Будучи липофильным по природе, финголимод проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где воздействует на сфингозин–1 фосфатные рецепторы клеток нейронов и глий.

При применении финголимода сохраняется иммунная реакция. В ответ на воздействие новых антигенов уровень антител, как зависимых, так и независимых от Т–клеточного иммунитета, повышается. Это потому, что финголимод не блокирует выход эффекторных из лимфоцитов Т–клеток памяти, которые обеспечивают защиту от инфекций.

Состав Гилениа

• Действующее вещество: финголимода гидрохлорид 560 мкг, что соответствует наличию финголимода 500 мкг.
• Вспомогательные вещества: маннитол, магния стеарат.
• Оболочка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин.
• Печатные чернила черные: шеллак (Е904), калия гидроксид, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный.
• Печатные чернила желтые: шеллак (Е904), краситель железа оксид желтый, пропиленгликоль, диметикон, дитана диоксид.

Показание для применения Гилениа

• Ремиттирующий рассеянный склероз.

Для снижения риска прогрессирования нетрудоспособности и уменьшения частоты клинических обострений болезни.

При назначении финголимода следует отдавать предпочтение следующим группам пациентов:

• как препарат второй линии при высокой активности РС, несмотря на терапию глатирамера ацетатом или бета интерферонами;
• как препарат первой линии для больных с «агрессивным» РС;
• при непереносимости интерферонов бета или глатирамера ацетата;

С 2018 года разрешен для применения в терапии рецидивирующего РС у детей и подростков старше 10 лет.

Фармакодинамика

Средство для лечения рассеянного склероза. Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. Финголимода фосфат связывается с S1Р-рецепторами лимфоцитов и быстро проникает в ЦНС через ГЭБ, где также взаимодействует с S1Р-рецепторами нервных клеток. Финголимода фосфат связываясь с S1Р-рецепторы лимфоцитов, блокирует возможность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, это ведет к перераспределению в организме лимфоцитов. При этом уменьшения общего количества лимфоцитов в организме не происходит. Перераспределение в организме лимфоцитов ведет к уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани, снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС.

Снижение лимфоцитов начинается достаточно быстро после начала использования препарата Гилениа, достигая максимума через 1–2 недели. Через 6–8 недель, после отмены препарата Гилениа, число лимфоцитов в крови восстанавливается до нормальных значений. Так при использовании препарата Гилениа в дозировке 0,5 мг через 1 месяц отмечается снижение лимфоцитов на 73процента, а через 3 месяца после прекращения приема препарата их содержание в крови составляет 86 процентов от исходного уровня. Моноциты не подвержены воздействию финголимода. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов приблизительно до 80 процентов от исходного показателя.

В эксперименте на животных показано, что использование препарата Гилениа способствует большей сохранности аксонов, тем самым характеризуется его нейропротективный механизм. In vitro показано, что при длительном применении препарата Гилениа оказывается дозозависимый эффект на дифференцировку и выживаемость олигодендроцитов, способствуя ремиелинизации и таким образом защищая аксоны от повреждения.

Клиническая эффективность финголимода продемонстрирована в 2 крупных международных рандомизированных исследованиях.

Эффективность препарата Гиления оценавалась по трем параметрам: замедлению нарастания инвалидизации и уменьшению активности процесса по данным магнитно–резонансной томографии (МРТ) и сокращению частоты обострений.

Исследование показало, что риск подтвержденного прогрессирования РС (нарастания инвалидизации) в течение 3 месяцев снизился на 30 процентов, а в течение 6 месяцев – на 37 процентов.

При применении препарата Гиления данными МРТ подтверждено значительное снижение активности воспалительного процесса. Результаты двухлетнего исследования показали, что число новых или увеличивающихся в размерах очагов в Т2–режиме снизилось на 74 процента, а число очагов, накапливающих контраст в Т1–режиме (свидетельствующих о нарушении ГЭБ) – на 82 процента.
У пациентов, принимавших препарат Гиления, степень атрофии головного мозга была меньшей по сравнению с таковой у пациентов, получавших интерферон (на 31 процентов) или плацебо (на 35 процентов). Препарат Гиления снижал степень атрофии головного мозга и у тех больных, у которых, при проведении МРТ головного мозга не отмечалось накопления контраста, , то есть не было обнаружено выраженных воспалительных изменений. Это может отражать прямой нейропротективный эффект финголимода. Согласно анализу проведенных исследований, считается, что финголимод достоверно более выраженно снижает частоту рецидивов у пациентов с РРС, по сравнению с существующими средствами первого ряда. Таким образом, клиническая эффективность финголимода несомненна. В проведенных исследованиях при длительном использовании препарата Гиления частота серьезных нежелательных явлений не отличалась от таковой в группе плацебо. Так, нежелательные явления, приведшие к отмене препарата, в исследовании были зарегистрированы у 7,7% пациентов, получавших финголимод, и у 7,5% в группе плацебо. При приеме препарата число инфекций на фоне низкого числа лимфоцитов была сопоставима с плацебо.

Таким образом, в проведенных исследованиях хорошее соотношение показателей польза/риск при использовании его у лиц с ремиттирующим РС для уменьшения клинических обострений и снижения риска прогрессирования инвалидизации показал препарат Гиления.

Фармакокинетика Гилениа

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.

Абсорбция

При приеме внутрь абсорбируется ≥85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно. Время достижения максимальной концентрации составляет 12-16 часов.

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Css в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев постоянного приема препарата Гиления. После первого приема Css финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация. Концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются пропорционально дозе после многократного приема в дозировке 500 мкг или 1.25 мг один раз в сутки.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию или экспозицию финголимода.

Распределение Гилениа

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (86 процентов). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (<17процентов). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99процентов). У пациентов с нарушениями функции почек или печени связывание финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется.
В значительной степени Финголимод распределяется в тканях организма (Vd около 1.200±260 л). В клиническом исследовании на здоровых добровольцах было показано, что Финголимод проникает в головной мозг. У 13 добровольцев с ремитирующим рассеянным склерозом, принимавшимпрепарат Гилениа в дозировке 0.5 мг, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже от исходной дозировки.

Метаболизм

В плазме крови после однократного приема внутрь определялись (приблизительно около 1 месяца) неизмененный финголимод (23%), финголимода фосфат (10%)), неактивные метаболиты (МЗ кислый карбоксильный метаболит (8%), метаболиты церамида М29 (9%) и М30 (7%)).

Выведение Гилениа

Плазменный клиренс финголимода 6.3±2.3 л/ч, средний кажущийся Т1/2 — 6-9 дней. В плазме крови в терминальной стадии снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.

После приема внутрь около 81% дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. С мочой неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2.5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Этническая принадлежность, пол, нарушения функции печени (от легкой до умеренной степени) и нарушения функции почек (от легкой до тяжелой степени) не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода фосфата и финголимода.

К повышению Сmax и AUC финголимода приводят тяжелые нарушения функции почек. Применение препарата у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12%, 44% и 103%, соответственно. У пациентов с легкими нарушениями функции печени Т1/2 остается неизменным, со средними и тяжелыми нарушениями -увеличивается на 49-50%.

Сmax финголимодфосфата снижалась на 22%, a AUC увеличивалась на 38% у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С). Фармакокинетика финголимод фосфата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести не оценивалась.
Опыт использования финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Однако результаты популяционных фармакокинетических исследований предполагают, что у пожилых пациентов коррекции дозы препарата не требуется.

Применение при беременности

Отрицательное действие финголимода, согласно результатам экспериментальных исследований, на фертильность маловероятно. Следует использовать надежные способы контрацепции во время терапии препаратом и как минимум в течение 2-3 месяцев после нее.

В экспериментальных исследованиях при применении препарата Гиления выявлена репродуктивная токсичность, включавшая: пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки, гибель плода. Рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, во время эмбриогенеза вовлечены в процесс формирования сосудов.
У животных, в экспериментальных исследованиях получавших препарат Гиления, отмечалось выделение вещества с молоком. Учитывая на возможную негативную реакцию у грудничков, необходимо отменить препарат или прекратить грудное вскармливание.

Управление транспортом

При проведении курса терапии Гиленией, побочными эффектами являются нарушения зрения и головокружения. Желательно отказаться от управления автомобилем и другим транспортом.

Фармацевтические характеристики Гилениа

Финголимод выпускается в капсулах для перорального применения по 500 мг. Содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

Упаковка, срок годности, условия хранения Гилениа

В капсулах по 0,5 мг, запечатанных блистер из ПВХ/ПВДХ, в количестве 7 или 14 штук, упакованных в картонные пачки.

Капсулы твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, с белым корпусом и ярко-желтой крышечкой, с напечатанным черными чернилами «FTY 0.5 mg» на крышечке и двумя радиальными полосами, напечатанными на корпусе желтыми чернилами.

Хранить в защищенном от влаги месте. Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Гилениа 2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения согласно инструкции производителя и приказа Министерства здравоохранения.