Келикс – Сaelyx (Доксорубицин)

Препарат Келикс (Сaelyx) оказывает цитотоксическое противоопухолевое действие – останавливает рост опухоли, ингибирует развитие злокачественных клеток, препятствует появлению метастаз. Действующее вещество препарата Доксорубицин – это цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделяемый из Streptomyces peucetius var. caesius. Точный механизм противоопухолевого действия доксорубицина неизвестен. Вероятно, что цитотоксическое свойство связано с его способностью угнетать синтез ДНК, РНК и белков путем внедрения доксорубицина между основаниями соседних пар двойной спирали ДНК, что блокирует разворачивание спирали для дальнейшей репликации.

Состав

1 мл препарата содержит

действующее вещество – доксорубицина гидрохлорид 2.00 мг (эквивалентно 1.87 мг доксорубицину),

вспомогательные вещества: N-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль 2000)-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина натриевая соль (MPEG-DSPE), фосфатидилхолин полностью гидрогенизированный соевый (HSPC), аммония сульфат, холестерин, гистидин, сахароза, натрия гидроксид или кислота хлороводородная, вода для инъекций.

Показания к применению

• распространенный рак яичников (при неэффективности химиотерапии препаратами платины),
• монотерапия метастатического РМЖ (при наличии повышенного риска кардиологических осложнений),
• прогрессирующая множественная миелома (в комбинации с бортезомибом) у больных, получивших один или более курс химиотерапии (возможно перенесли трансплантацию костного мозга),
• для системной терапии первой линии или второй линии у больных со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши (развивающейся на фоне комбинированной системной терапии, содержащей, по крайней мере, два из следующих веществ – винка алкалоид, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другой антрациклин), или лиц, которые не переносят такую терапию).

Фармакодинамика

Препарат Келикс – это пегилированная липосомальная форму доксорубицина, способная длительно циркулировать в крови и обеспечивать более высокое содержание доксорубицина в опухолевых тканях, чем в нормальных тканях. Липосомы содержат поверхностно- связанные гидрофильные полимеры метоксиполиэтиленгликоля (MПЭГ). Эти линейные группы MПЭГ образуют выступающую над поверхностью липосом защитную оболочку, уменьшающую вероятность взаимодействия между компонентами плазмы и липидной двухслойной мембраной. Данная особенность защищает липосомы от распознавания фагоцитарной системой и способствует удлинению времени циркуляции Келикса. Пегилированные липосомы имеют также внутреннюю водную буферную систему и липидную матрицу с низкой проницаемостью, что в сочетании позволяет удерживать доксорубицин внутри липосомы во время циркуляции ее в кровотоке. Довольно маленький размер пегилированных липосом (средний диаметр приблизительно составляет 100 нм) способствует им проникать через дефекты кровеносных сосудов опухоли. По данным результатов экспериментальных исследований показано о проникновении пегилированных липосом из кровеносных сосудов и их кумуляции в опухоли.

В рандомизированном исследовании III фазы Келикс сравнивался с доксорубицином у 509 пациенток с метастатическим раком молочной железы. Это исследование подтвердило, что Келикс по эффективности не уступает доксорубицину. При анализе выживаемости без прогрессирования отношение рисков составило 1.00 (95% доверительный интервал при отношении рисков 0.82-1.22). Значение отношения рисков, рассчитанное с поправкой на прогностические факторы, соответствовало его значению в популяции пациентов с назначенным лечением.

При лечении препаратом Келикс риск развития кардиотоксичности, который зависит от кумулятивной дозы антрациклина, был значительно ниже, чем при применении доксорубицина (отношение рисков 3.16, p

В рандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании III фазы оценивали безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Келикс с бортезомибом и монотерапии бортезомибом у 646 больных множественной миеломой, получивших по крайней мере одну линию терапии, у которых не было замечено прогрессирования во время терапии на основе антрациклина. Комбинированная терапия препаратом Келикс с бортезомибом привела к значительному увеличению времени до прогрессирования (первичная конечная точка) по сравнению с монотерапией бортезомибом. Снижение риска составило 35% (95% ДИ 21-47%, p

Фармакокинетика

Фармакокинетика препарата Келикс значительно отличается от фармакокинетики стандартных препаратов доксорубицина гидрохлорида. В низких дозах (10-20 мг/м2) Келикс обнаруживает линейную фармакокинетику, в более высоких дозах (10-60 мг/м2) – нелинейную. Стандартный доксорубицина гидрохлорид имеет быстрый клиренс (24-73 л/г/м2) и значительное распределение в тканях (объем распределения: 700-1100 л/м2). В отличие от него Келикс находится преимущественно в объеме кровяной жидкости и клиренс доксорубицина из крови зависит от липосомального носителя. Вещество становится биодоступным после транссудации липосом и их попадания в ткани.
Для препарата Келикс, представленного преимущественно пегилированным липосомальным доксорубицина гидрохлоридом (содержащего от 90% до 95% измеренного доксорубицина), при применении эквивалентных дозировок величина площади под кривой (AUC) и концентрация в плазме значительно выше показателей, полученных для стандартных (непегилированных нелипосомальных) композиций доксорубицина.

Фармакокинетический профиль доксорубицина показывает на то, что его клиренс из плазмы ориентируется на его липосомный носитель. Доксорубицин становится доступным только после выхода липосом из кровяного русла и проникновения их в ткани.

В низких дозах (10-20 мг/м2) препарат демонстрирует линейную фармакокинетику, в более высоких дозах (20-60 мг/м2) – нелинейную.

Показатели фармакокинетики при введении в дозировке от 10 до 60 мг/м2: клиренс доксорубицина – в среднем 0.03 л/ч/м2 (0.008-0.152 л/ч/м2), объем распределения – 1.93 л/м2 (0.96-3.85 л/м2), период полувыведения – 73.9 ч (24-231 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические показатели при гипербилирубинемии и нарушении функции печени отличаются незначительно от фармакокинетических параметров нормальной концентрации общего билирубина.
На фармакокинетические параметры почечная недостаточность (КК 30-156 мл/мин) не оказывает влияния. Данных по фармакокинетике препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин нет.

На фармакокинетические показатели препарата Келикс возраст пациентов (21-75 лет) не оказывает существенного влияния.

Популяционная фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетики препарата Келикс проводили у 120 пациентов, принимавших участие в 10 клинических исследованиях. Фармакокинетика препарата Келикс в диапазоне доз 10-60 мг/м2 описывалась двухкамерной нелинейной моделью нулевого порядка. Клиренс препарата Келикс составил в среднем 0.030 л/ч/м2 (0.008-0.152 л/ч/м2); объем распределения – 1.93 л/м2 (0.96-3.85 л/м2); период полувыведения – 73.9 ч (24-231 ч).

Фармацевтические характеристики

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2 мг/мл. Описание полупрозрачная суспензия красного цвета.

Упаковка, срок годности, условия хранения

Концентрата помещен по:

• 10 мл – флаконы стеклянные
• 25 мл – флаконы стеклянные

Закупоренны бромбутиловыми резиновыми пробками и обкатанные алюминиевыми крышками с колпачками «flip-off». По одному флакону вместе с инструкцией по применению помещены в пачку из картона.

Хранить при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать!

Срок хранения 20 месяцев с момента производства.

Условия хранения согласно инструкции производителя и приказа Министерства здравоохранения.