Имбрувика – Imbruvica (Ибрутиниб)

Компания Medical&Pharma предлагает современное лекарство Имбрувика (Ибрутиниба). Он относится к группе противоопухолевых препаратов, который содержит активное вещество Ибрутиниб,  являющийся ингибитором протеинтирозинкиназы. Лекарственное средство выпускается в форме капсул. Вещество образовывает ковалентную связь с цистеиновыми остатками, за счет чего происходит дальнейшее ингибирование ферментативной активности тирозинкиназы Брутона, а следовательно ведет к снижению активации сигнальных механизмов, необходимых для миграции В-клеток, их адгезии и хемотаксиса.

Состав

одна капсула содержит:

• действующее вещество: ибрутиниб 140 мг
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;
• оболочка: титана диоксид, желатин;
• чернила: Opacode S-1-17823 (глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), железа оксид черный, n-бутанол, 2-пропанол, аммония гидроксид 28%, пропиленгликоль);

Показания к применению

• Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)
• Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.
• Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ).
• Лечение взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом:

1. ранее не получавших терапию,
2. которым противопоказана химиоиммунотерапия флударабином,
3. у которых не удалось добиться ответа по крайней мере на одну линию терапии,
4. у которых выявлена делеция 17р или мутация в гене ТР53.

• Лечения макроглобулинемией Вальденстрема.
• Для лиц с хронической реакцией “трансплантат против хозяина”.
• Для лиц с лимфомой маргинальной зоны и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии.

 

Фармакодинамика

Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ), связываясь в его активном центре с цистеиновым остатком (Cys 481), тем самым приводя к надежному ингибированию ферментативной активности тирозинкиназы Брутона. ТКБ, относящаяся к представителям семейства киназ Тес, выступает в качестве основной сигнальной молекулы цитокиновых рецепторов и антигенных рецепторов В-клеток (BCR). Сигнальный путь BCR участвует в патогенезе нескольких В-клеточных злокачественных новообразований, включая фолликулярную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. Основная роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных рецепторов влечет к активации сигнальных механизмов, необходимых для миграции В-клеток, их адгезии и хемотаксиса. По результатам исследований ибрутиниб in vivo подавляет пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток, а также in vitro ингибирует миграцию клеток и их адгезию к субстратам.

Лимфоцитоз

В начале терапии у большинства пациентов (66%) с хроническим лимфоцитарным лимфомой/лейкозом из малых лимфоцитов, принимавших монотерапию Ибрутинибом, отмечалось обратимое увеличение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Отмечаемый лимфоцитоз – это выражение фармакодинамического эффекта, и его не следует считать прогрессированием заболевания (при отсутствии других клинических проявлений). При обоих заболеваниях лимфоцитоз как правило проявляется в течение первых месяцев лечения препаратом Имбрувика и обычно разрешается с медианой 8 и 14 недель у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов и рефрактерной или рецидивирующей лимфомой из клеток мантийной зоны.
При применении Ибрутиниба у больных с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с ритуксимабом и бендамустином или с обинутузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей терапию Ибрутинибом + ритуксимаб + бендамустин по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + обинутузумаб по сравнению с 1% пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил и обинутузумаб).
Не наблюдался лимфоцитоз у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших терапию Ибрутинибом.

Агрегация тромбоцитов in vitro

При in vitro исследовании ибрутиниб подавлял индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы лиц с нарушениями функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых добровольцев. Количество ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе лиц, получающих аспирин, отмечалась реже, т.к. в такой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была снижена без влияния ибрутиниба. Ибрутиниб не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4 агонистами аденозина фосфата (АДФ), ристоцетином, арахидоновой кислотой и тромбиновым рецептором-активатором пептида 6 (ТРАП-6) в данных группах лиц и у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема препарат Имбрувика быстро всасывается, при этом среднее время колеблется от 1 до 2 часов. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составила 2,9% (90% ДИ = 2,1-3,9), при приеме с пищей эта цифра удваивается. Фармакокинетика ибрутиниба значительно не отличается у пациентов с различными В-клеточными злокачественными образованиями. Системная экспозиция при пероральном приеме вещества повышается пропорционально дозе до 840 мг. Значение AUC, измеренное в условиях равновесного состояния (среднее ± стандартное отклонение), составило 953 ± 705 нг*ч/мл для дозы 560 мг и 680 ± 517 нг*ч/мл для дозы 420 мг. При приеме препарат Имбрувика натощак отмечается повышение системной экспозиции на 60% по сравнению с приемом через 30 минут после еды, за 30 минут до еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

in vitro обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы составило 97.3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Объем распределения составлял 683 л, а кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составил около 10000 л.

Метаболизм

Метаболизируется препарат главным образом изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием дигидродиольного метаболита, подавляющая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная Css дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата.
По данным исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме этого, по результатам исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был одинаков. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 не требуются меры предосторожности.

Выведение

При приеме натощак венозный клиренс составил 62 л/час, а в сочетании с пищей — 72 л/час. В связи с прявленным эффектом «первого прохождения» кажущийся клиренс после перорального приема составил 2000 л/час при применении натощак и 1000 л/час при применении с пищей. Период полувыведения ибрутиниба составляет 4-6 часов.
После однократного перорального приема радиоактивного меченого [14С]-ибрутиниба здоровыми добровольцами приблизительно 90% радиоактивности было выведено в течение 168 часов. Большая часть (80%) выводилась с фекалиями, менее 10% выводилось с мочой. Неизменённый ибрутиниб составлял около 1% радиоактивного меченого продукта в фекалиях и не обнаруживался в моче. Остальные продукты экскреции представляли собой метаболиты.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Было показано, по данным популяционных фармакокинетических исследований, что возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из крови.
Пациенты с почечной недостаточностью
Экскреция ибрутиниба почками минимальна. Экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10%. Но в то же время, не проводилось отдельных клинических исследований ибрутиниба у больных с различными нарушениями функции почек. У лиц с легкой и умеренной степенью нарушений функций почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные о лицах с тяжелой почечной недостаточностью либо находящихся на диализе.

Дети и подростки (от 18 лет и младше).

Не проводились исследования фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пациенты с нарушением функции печени.

Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных образований, принимавших Ибрутиниб натощак в дозе 140 мг. AUClast ибрутиниба увеличивалась в 2.7, 8.2 и 9.8 раза у пациентов с нарушением функции печени: легкой (n=6, класс А по шкале Чайлд-Пью), средней (n=10, класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (n=8, класс C по шкале Чайлд-Пью).
Концентрация свободной части ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени составляет 3.0%, 3.8% и 4.8% у лиц с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3.3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUCunbound,last) увеличивается примерно в 4.1, 9.8 и 13 раз у лиц с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Доклинические данные

В доклинических исследованиях продолжительностью в проведенных на крысах и собаках до 13 недель регистрировались следующие нежелательные явления. Пррепарат в человеческих эквивалентных дозах (ЭД) у крыс ≥16 мг/кг/день и у собак ≥32 мг/кг/день приводил к нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта (воспалительные процессы и/или жидкий стул/диарею). Также была отмечена дисфункция лимфатической системы (лимфоидное истощение), у крыс, принимавших ЭД ≥28 мг/кг/день, и у собак, принимавших ЭД ≥32 мг/кг/день. При повышении ЭД у крыс до ≥6 мг/кг/день отмечалась атрофия ацинарных клеток поджелудочной железы. К тому же, у крыс, принимавших ЭД ≥16 мг/кг/день в течение 13 недель, наблюдалось снижение трабекулярной и кортикальной костной массы. Все эти признаки почти полностью или частично исчезали после 6-13 недель восстановления.

Мутагенность/канцерогенность

Канцерогенность ибрутиниба не исследовалась. В исследованиях на бактериях, клетках мышей и млекопитающих генотоксичных свойств не выявлено.

Репродуктивная токсичность

Исследовали на беременных крысах влияние вещества на развитие эмбриона и плода при пероральном введении в дозе 10, 40 и 80 мг/кг/день. При приеме ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/день (приблизительно 14-кратное превышение AUC для ибрутиниба и 9,5-кратное увеличение AUC дигидродиольного метаболита в сравнении с человеческой дозой 560 мг в сутки) отмечалось повышение количества выкидышей и количества висцеральных пороков (крупных сосудов и сердца).
Применение ибрутиниба в дозе 40 мг/кг/день (приблизительно 5,6-кратное превышение AUC ибрутиниба и 4,0-кратное превышение AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой 560 мг в сутки) вызывало снижение массы плода. К тому же, применялся ибрутиниб и у беременных крольчих в дозе 5,15 и 45 мг/кг/день в фазу органогенеза. Применение в дозе 15 мг/кг/день и выше влекло за собой развитие скелетных аномалий (аномалии грудной клетки).
При использовании ибрутиниба в дозе 45 мг/кг/день наблюдалось увеличение количества выкидышей. При использовании ибрутиниба в дозе 15 мг/кг/день (что эквивалентно AUC у лиц с МКЛ, принимающих по 560 мг/день, или в 2,8 раза выше, чем у пациентов с ХЛЛ и БВ, принимающих 420 мг/день) у новорожденных кроликов отмечались пороки развития.

Фертильность

Не наблюдалось каких-либо нарушений фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при приеме вещества до максимальной дозы 100 мг/кг/день.

Фармацевтические характеристики

Желатиновые капсулы, содержащие – порошок белого или почти белого цвета.

Упаковка, срок годности,

условия хранения

Капсулы Имбрувика, твердые желатиновые, упакованные в пластиковую тару, корпус и крышечка белого цвета, с надписью “ibr 140 mg” на крышке.
Упакованы по 90, 120 капсул. Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.

 

Условия хранения согласно инструкции производителя и приказа Министерства здравоохранения.