Диферелин – Diphereline (Трипторелин)

Препарат Диферелин (Diphereline) — противоопухолевый препарат, с основным действующим веществом Трипторелин – синтетическим аналогом гонадотропин-рилизинг гормона. Вещество обладает антигонадотропным действием. Механизм действия состоит на непосредственном воздействии на гонады путём снижения чувствительности периферических рецепторов к воздействию ГРФ.

После небольшой начальной фазы стимуляции гонадотропной функции гипофиза (кратковременного повышения концентрации гонадотропинов) , трипторелин проявляет угнетающее действие на секрецию гонадотропинов с дальнейшим подавлением функции яичников и яичек. Длительная терапия трипторелином снижает концентрацию ФСГ и ЛГ, что приводит к снижению секреции эстрогенов яичниками до состояния менопаузы и снижению показателей тестостерона до уровней, соответствующих состоянию после химимческой кастрации. Примерно к 20 дню после первой инъекции концентрация гормонов снижается и в дальнейшем остается неизменным на протяжении всего периода введения лекарства.
Длительное лечение трипторелином препятствует развитию эндометриоидных эктопий, путем подавляет секрецию эстрадиола у женщин.

Показания препарата Диферелин

Диферелин 0,1 мг

• Женское бесплодие. Проведение стимуляции яичников совместно с гонадотропинами, ФСГ в программах ЭКО и переноса эмбриона, а также при иных репродуктивных технологиях.

Диферелин 3,75 мг

• рак предстательной железы;
• преждевременное созревание половое (у мальчиков до 10 лет, у девочек до 8 лет);
• генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I–IV);
• фибромиома матки (перед оперативным вмешательством);
• женское бесплодие (в программе экстракорпорального оплодотворения).

Диферелин 11,25 мг

• рак предстательной железы с метастазами;
• генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (I–IV стадий).

Состав

В каждом флаконе содержится:

• Активный компонент: Трипторелин в виде трипторелина ацетата
• Вспомогательные вещества: D, L лактид когликолид полимер , маннитол,
  натрия кармелоза , полисорбат 80,
• Растворитель (ампула маннитол, вода для инъекций.

Фармакодинамика

Диферелин 0,1 мг

По данным исследований на животных и клиническим исследованиям было показано, что после начального периода стимуляции, длительное применение Диферелина 0,1 мг ингибирует секрецию гонадотропинов с последующим угнетением функции яичников. Подавление промежуточных эндогенных пиков ЛГ способствует повышению качества фолликулогенеза, повышая количество созревающих фолликулов, и, тем самым, увеличивая вероятность беременности за цикл.

Диферелин 3,75 мг

После небольшой начальной фазы стимуляции гонадотропной функции гипофиза (кратковременного повышения концентрации гонадотропинов) , трипторелин проявляет угнетающее действие на секрецию гонадотропинов с дальнейшим подавлением функции яичников и яичек. Длительное применение препарата подавляет секрецию эстрогенов яичниками до состояния менопаузы, а также понижает секрецию тестостерона, концентрация которого может достигать показателей, которые наблюдаются после хирургической кастрации.

Диферелин 11,25 мг

В начальном периоде применения Диферелин 11,25 мг временно увеличивает концентрацию ЛГ и ФСГ в крови, вскоре трипторелин проявляет угнетающее действие на секрецию гонадотропинов с дальнейшим подавлением функции яичников и яичек.
Длительное лечение трипторелином препятствует развитию эндометриоидных эктопий, путем подавляет секрецию эстрадиола у женщин.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Примерно через 3 часа после инъекции при в/м введении Диферелина в дозе 11.25 мг определяется максимальная концетрация трипторелина в плазме крови (у мужчин и женщин). После фазы снижения концентрации, проявляющейся в течение первого месяца, в дальнейшем в течении до 90 дней концентрация циркулирующего трипторелина остается постоянной (примерно около 0.1 нг/мл при лечении рака простаты и от 0.04 до 0.05 нг/мл при лечении эндометриоза).

Диферелин 0,1 мг

После подкожной инъекции здоровым взрослым добровольцам в дозе 0,1 мг, трипторелин быстро всасывается (время достижения максимальной концентрации — (0,63±0,26) часа. Период полувыведения составляет (7,6±1,6) часов, спустя 3–4 часа заканчивается фаза распределения. Общий плазменный клиренс — (161±28) мл/мин. Объем распределения — (1562±158) мл/кг.

Диферелин 3,75 мг

После внутримышечного введения следует начальная стадия быстрого освобождения лекарства с дальнейшей фазой постоянного стабильного высвобождения трипторелина. Максиммальная концентрация составляет (0,32±0,12) нг/мл. Среднее величина постоянно высвобождающегося трипторелина составляет (46,6±7,1) мкг/день. Биодоступность препарата составляет около 53% за 1 мес.

Диферелин 11,25 мг

При внутримышечном введении Диферелина в дозе 11,25 мг максимальая концентрация трипторелина в плазме крови (у мужчин и женщин) фиксируется примерно через 3 часа после инъекции. После периода снижения концентрации, длящейся в течение первого месяца, до 90-го дня концентрация циркулирующего трипторелина остается постоянной (примерно около 0,1 нг/мл — при лечении рака простаты и 0,04–0,05 нг/мл — при лечении эндометриоза).

Фармакодинамика

После внутримышечной инъекции пролонгированной формы лекарства следует начальная фаза быстрого высвобождения активного вещества с дальнейшей стадией постоянного высвобождения на протяжении 28 дней.
Данный препарат не продемонстрировал какого-либо токсического действия по результатам токсикологических исследований на животных. Встречавшиеся эффекты были связаны с воздействием активного вещества на эндокринную систему.
Полное всасывание порошка происходит в течение 40–45 дней.

Рак предстательной железы

Продолжающаяся терапия за 2–3 недели снижает показатели ЛГ и ФСГ до концентраций эквивалентным с таковыми кастрационного уровня, который держится на весь период приема лекарства.

Терапия трипторелином может усиливать функциональные и объективные симптомы заболевания.
По данным III фазы рандомизированного открытого исследования, в котором участвовало 970 пациентов с местно-распространенной формой рака предстательной железы, изучли наличие преимущества радиотерапии с кратковременной антиандрогенной терапией (6 месяцев, n = 483) в сравнении с радиотерапией с долговременной антиандрогенной терапией (3 года, n = 487). Агонистами GnRH были трипторелин (62,2 %) и другие агонисты GnRH (по отдельным препаратам другие агонисты GnRH не разделялись).

Общая смертность в течение 5 лет составила в группах при «кратковременном гормональном курсе» 19,0 % и 15,2 % при «долговременном гормональном курсе», с относительным риском равным 1,42. Смертность, связанная с заболеванием предстательной железы, за 5 лет составила 4,78 % и 3,2 % в группах при «кратковременной гормональной терапии» и «долговременной гормональной терапии» соответственно, с относительным риском равным 1,71.

Было показано на основе анализа в подгруппах, проходивших лечение трипторелином, преимущество долговременного гормонального курса лечения (6 месяцев) перед кратковременным гормональным курсом лечения (3 года) согласно показателям общей смертности (относительный риск 1,28; IC 95,71 % = [0,89; 1,84], p = 0,38 и p = 0,08 соответственно).

Данное исследование показывает, что радиотерапия в сочетании с долговременной антиандрогенной терапией (3 года) имеет преимущество по отношению к радиотерапии в сочетании с кратковременной антиандрогенной терапией (6 месяцев).

Преждевременное половое созревание

У обоих полов угнетение секреции эстрадиола и тестостерона выражается угнетением гонадотропной гиперфункции гипофиза, уменьшением максимального значения ЛГ и улучшением соотношения показателей коэффициентов «рост–возраст / костный возраст».

Эндометриоз

Длительное лечение трипторелином препятствует развитию эндометриоидных эктопий, путем подавляет секрецию эстрадиола у женщин.

Женское бесплодие

Продолжительная терапия трипторелином подавляет секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Таким образом, ингибируется интеркуррентный пик эндогенного ЛГ, что делает вероятным ускорение восстановления фолликулов и улучшения качества фолликулогенеза.

Фиброма матки

На основании проведенных клинических исследований было показано, в некоторых случаях, выраженное и стойкое уменьшение объема фибромы матки, максимум данного процесса достигается на третий месяц терапии. У большинства пациенток терапия трипторелином вызывает аменорею уже после первого месяца применения, что способствует корректировке анемии, возникающей вследствии метроррагии и/или меноррагии.

Фармацевтические характеристики

Лиофилизат 0,1 мг; 3,75 мг; 11,25 мг для приготовления суспензии для подкожного и внутримышечного введения пролонгированного действия. Белая или почти белого цвета рыхлая масса, диспергирующаяся в прилагаемом растворителе с образованием суспензии белого или слегка желтоватого цвета.

Упаковка, срок годности, условия хранения

По 0,1 мг; 3,75 мг; 11,25 мг запечатано в затемненный прозрачный стеклянный флакон с эластомерной пробкой, защитной пластмассовой крышкой контроля первого вскрытия зеленого цвета. В комплекте также с растворителем (0,8 % раствор маннита в ампуле 2 мл) и одноразовым шприцем, иглами д/и (2 шт).

Одна ампула с растворителем, один флакон с порошком, одна блистерная упаковка со шприцем и двумя иглами помещены в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Рекомендуется хранить при температуре не выше 25 °C, в недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года.

Условия хранения согласно инструкции производителя и приказа Министерства здравоохранения.