Джевтана– Jevtana

Препарат Джевтана продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Также, препарат Джевтана показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Состав Джевтана

1,5 мл концентрата содержат

• действующее вещество – кабазитаксела ацетоновый сольват 60.00 мг,
• вспомогательные вещества: полисорбат 80 DF RPR-2 (содержит лимонную кислоту для регуляции pH) (pH 3.5), азот, спирт этиловый безводный;
• растворитель: спирт этиловый 96%, вода для инъекций.

Показания к применению Джевтана

• Гормонорезистентный метастатический рак предстательной железы

Фармакодинамика

Препарат Джевтана является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Действующее вещество препарата – Кабазитаксел – связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к устойчивости микротрубочек, что в итоге подавляет интерфазную и митотическую активность клетки.

Препарат Джевтана продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Также, препарат Джевтана показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Фармакокинетика

У пациентов проводился популяционный анализ фармакокинетических показателей, включая пациентов с метастатическим раком молочной железы, метастатическим раком предстательной железы, местно-распространенными солидными опухолями. Эти пациенты получали препарат Джевтана в диапазоне дозировки 10-30 мг/м2 площади поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

Всасывание

После в/в инфузии кабазитаксела в течение 1 часа в дозировке 25 мг/м2 площади поверхности тела максимальная концентрация кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу инфузии (Tmax около 1 часа), среднее значение максимальной концентрации составляло 226 нг/мл. Среднее значение AUC составляло 991 нг×ч/мл. У больных с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне дозировок 10-30 мг/м2 площади поверхности тела.

Распределение

В равновесном состоянии Vss составлял 4870 л (2640 л/м2 для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1.84 м2).

In vitro связывание препарата Джевтана с человеческими сывороточными белками составляет 89-92% и является ненасыщаемым до концентрации 50 000 нг/мл, которая превышает Сmax, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82%) и липопротеинами. В человеческой крови in vitro соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме крови находится в диапазоне 0.9-0.99, что указывает на одинаковое распределение препарата Джевтана в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел проникает через плацентарный барьер, кабазитаксел и его метаболиты экскретируются с грудным молоком.

Метаболизм

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95%), главным образом, при участии изоферментов подсемейства CYP3А (80-90%). Препарат Джевтана является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Кроме него в плазме крови было идентифицировано семь метаболитов (включая 3 активных метаболита, в результате О-деметилирования образованных). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5процентов от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Примерно около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся почками (с мочой) и через кишечник (с калом).

По данным in vitro исследований, в клинически значимых концентрациях, потенциальный риск ингибирования кабазитакселом печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые главным образом, являются субстратами изоферментов CYP3A. Какой-либо потенциальный риск подавления метаболизма препаратов, которые являются основами других изоферментов CYP (CYP1А2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2Е1 и CYP2D6), отсутствует. Кабазитаксел не индуцирует in vitro изоферменты подсемейства CYP1А, изофермент CYP2С9 и изоферменты подсемейства CYP3A.

фармакокинетику кабазитаксела при приеме преднизолона в дозировке 10 мг/сут не изменяет.

Выведение

После в/в инфузии [14С]-кабазитаксела (меченого радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м2 площади поверхности тела в течение 1 ч у онкологических больных приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение 2 недель. Препарат Джевтана, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76процентов дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4процентов от введенной дозы (2.3 процента введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде). Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48.5 л/ч (26.44 л/ч/м2 поверхности тела у пациентов с медианой площади поверхности тела 1.84 м2), и длительный период полураспада, составляющий 95 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела при анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте от 65 лет.

Не установленытбезопасность и эффективность препарата Джевтана у детей и подростков до 18 лет.

Кабазитаксел выводится из организма в основном путем печеночного метаболизма. Печеночная недостаточность легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1.5×ВГН или ACT сыворотки крови >1.5×ВГН) и средней (общий билирубин >1.5 и ≤3.0×ВГН) степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику препарата у пациентов в специальном исследовании. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин >3.0×ВГН наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39%, что указывает на влияние тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата.

Кабазитаксел выводится почками в незначительной степени (2.3% дозы). Проведенный у 170 пациентов, популяционный фармакокинетический анализ, показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести существенного не оказывала влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Имеются ограниченные данные об использовании кабазитаксела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты исследования фармакокинетики и безопасности кабазитаксела у 8 пациентах показали, что тяжелая почечная недостаточность не оказывала значительного влияния на фармакокинетику и безопасность кабазитаксела.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кабазитаксел, главным образом, метаболизируется при участии изоферментов подсемейства CYP3A.

Курсовой прием кетоконазола (400 мг 2 раза/сут), сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к уменьшению клиренса кабазитаксела на 20% с соответствующим увеличением его AUC на 25%.

Курсовой прием рифампина (600 мг 1 раз/сут), сильного индуктора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к увеличению клиренса на 21% и соответствующему уменьшению AUC на 17%.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин сыворотки крови >3×ВГН).

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1-≤1.5×ВГН или ACT >1.5×ВГН) и средней степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤3×ВГН) требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций.

Применение Джевтана при нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Пациентам пожилого возраста не требуется специальной коррекции режима дозирования при применении препарата Джевтана.

Фармацевтические характеристики Джевтана

• Концентрат для приготовления раствора для инфузий представляет собой прозрачную маслянистую жидкость от желтого до коричневато-желтого цвета.
• Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

Упаковка, срок годности, условия хранения Джевтана

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл (в комплекте с растворителем). Одна упаковка содержит один флакон с концентратом и один флакон с растворителем.

• Концентрат: 1,5 мл концентрата во флаконе из прозрачного стекла (тип I) емкостью 15 мл, укупоренном серой пробкой из хлорбутиловой резины, обжатой алюминиевым колпачком, закрытым пластмассовой крышечкой типа «flip-off» светло-зеленого цвета.
• Растворитель: 4,5 мл растворителя во флаконе из прозрачного стекла (тип I) емкостью 15 мл, укупоренном серой пробкой из хлорбутиловой резины, обжатой алюминиевым колпачком золотого цвета, закрытым бесцветной пластмассовой крышечкой типа «flip-off».

По 1 флакону с препаратом и 1 флакону с растворителем помещают в прозрачную пластиковый поддон. По одному пластиковому поддону помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре ниже 30°С. Не хранить в холодильнике.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения 3 года. Не применять после истечения срока годности.

После вскрытия

Флаконы с концентратом и растворителем нужно использовать сразу же после их вскрытия. Если они используются не сразу, то за срок хранения в состоянии пользовании и за его условия отвечает пользователь.

Смотрите также препараты: Cotellic (кобиметиниб) | Ninlaro (иксазомиб) | Перьета

Условия хранения согласно инструкции производителя и приказа Министерства здравоохранения.