Дарзалекс – Darzalex (даратумумаб)

2017 году Европейская Комиссия (ЕК)  разрешила применение препарата Дарзалекс у взрослых с множественной миеломой, в комбинации с леналидомидом, бортезомибом и/или дексаметазоном.

Результаты исследований показали, что препарат Дарзалекс, с основным действующим веществом – даратумумаб, в составе комбинированной терапии приводит к глубокому и длительному ответу у пациентов, в независимости от наличия у них цитогенетических изменений. Полученные данные подтверждают способность препарата Дарзалекс приводить к устойчивому клиническому улучшению в сочетании с часто применяющимися схемами лечения и улучшения неблагоприятных исходов, связанных с цитогенетическими изменениями, являющимися фактором высокого риска.

Препарат Дарзалекс является первым в своем классе биологическим препаратом, который действует на поверхностный белок CD38, который в значительной степени экспрессирован на всех миеломных клетках, независимо от стадии заболевания.

Препарат Дарзалекс индуцирует быстрое разрушение опухолевых клеток в результате апоптоза (запрограммированной гибели клеток), а также за счет некоторых иммунных механизмов действия, к которым относятся:

• комплементзависимая цитотоксичность (КЗЦ),
• антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ),
• антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ).

Дарзалекс оказывает также иммуномодулирующее действие, способствующее разрушению опухолевых клеток за счет снижения количества иммуносупрессорных клеток, таких как регуляторные T- и B-лимфоциты, а также миелоидных клеткок-супрессоров.

В настоящее время планируются или проводятся дополнительные исследования с целью оценки вероятности использования препарата Дарзалекс для лечения других злокачественных и предраковых заболеваний, при которых экспрессируется белок CD38.

Состав Дарзалекс

1 флакон препарата содержит

• активное вещество – даратумумаб 100 мг или 400 мг,
• вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия хлорид, натрия ацетата тригидрат, маннитол, полисорбат 20, вода для инъекций.

Показания к применению Дарзалекс

• в качестве монотерапии у больных с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.

Фармакодинамика

Даратумумаб – это человеческое моноклональное антитело иммуноглобулин IgG1κ, которое взаимодействует с белком CD38, экспрессирующейся на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных патологиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, ферментативную и сигнальную активность.

In vivo была продемонстрирована способность препарата Дарзалекс к мощному подавлению роста экспрессирующих CD38 белок опухолевых клеток. По данным in vitro исследований даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет множества эффекторных функций. .По данным этих исследований предполагают, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством:

• комплементзависимой цитотоксичности,
• антителозависимой клеточной цитотоксичности,
• антителозависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях.

Иммуногенность

У больных, в клинических исследованиях получавших препарат Дарзалекс, неоднократно проводился анализ образования антител к даратумумабу в течении всего времени лечения и в течение периода до 8 недель после её окончания. после начала терапии препаратом Дарзалекс ни у одного из пациентов не было выявлено антител к даратумумабу.

Данные по иммуногенности в довольно большой степени зависят от специфичности и чувствительности используемых методов анализа. Также, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая:

• условия хранения взятых образцов,
• время взятия образцов,
• влияние других препаратов,
• сопутствующая терапия,
• изучаемое заболевание.

Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу может послужить основанием для неверных выводов.

Фармакокинетика

После внутривенного введения фармакокинетику даратумумаба изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой при применении в дозировках от 0,1 до 24 мг/кг. Для описания характеристик фармакокинетики препарата, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой, была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента в двух клинических исследованиях, 150 пациентов получали препарат в дозировке 16 мг/кг.

В группах, получавших 1-24 мг/кг, максимальная концентрация в плазме (Сmax) после первой дозировки повышалась приблизительно пропорционально дозировке, объем распределения соответствовал первоначальному распределению в плазме. наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозировки, кроме того, увеличения площади под кривой “концентрация- время” (AUC) происходило с опережением прямой пропорциональности дозе. Это вероятно свидетельствует о возможном насыщении CD38 при более высоких дозировках, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму, и клиренс препарата Дарзалекс приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного иммунноглобулина G1. Также наблюдалось снижение клиренса, после многократного введения, что вероятно может быть связано с уменьшением опухолевой нагрузки.

С увеличением дозы и при многократном введении препарата терминальный период полувыведения повышается. После первой инфузии в дозе 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) расчетного терминального периода полувыведения даратумумаба было равно 9 дней. Среднее значение (стандартное отклонение) периода полувыведения для неспецифичной линейной элиминации на основании популяционного анализа фармакокинетики было равно примерно 18 дней. Данный терминальный период полувыведения можно ожидать при многократном введении даратумумаба и в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса.

Примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-ой инфузии) на основании популяционного анализа фармакокинетики достигается равновесное состояние даратумумаба, среднее (стандартное отклонение) соотношение значений максимальной концентрации Сmax в равновесном состоянии и максимальной концентрации Сmах после первой дозировки было равно 1,6. Среднее значение (стандартное отклонение) центрального объема распределения было равно 56,98 мл/кг.

Масса тела на основании популяционного анализа фармакокинетики была идентифицирована как статистически значимая ковариата клиренса препарата Дарзалекс. Таким образом, подбор дозировки по массе тела является подходящей стратегией для расчета дозировки у пациентов с множественной миеломой.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

На фармакокинетику даратумумаба на основании популяционного анализа фармакокинетики возраст (диапазон: 31-84 года) не обладает клинически значимым эффектом. Концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (возраст

Пол не влиял на концентрацию препарата Дарзалекса.

Пациенты с нарушением функции почек

Не проводилось исследования препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции почек. На основании имеющихся данных по функциональному состоянию почек у пациентов, получавших препарат Дарзалекс, был выполнен популяционных анализ фармакокинетики включая:

• 71 пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин),
• 78 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина
• 68 – с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина
• 6 – с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина

Не было выявлено между пациентами с нарушением функции почек и с нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции печени

Не проводилось исследования препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции печени. С целью оценки влияния нарушения функции печени, был проведен популяционный анализ фармакокинетики определенного в соответствии с критериями дисфункции печени, на клиренс даратумумаба с использованием имеющихся данных по функциональному состоянию печени у 223 пациентов. Клинически значимых различий концентрации даратумумаба между пациентами с нарушением функции печени легкой степени (концентрация общего билирубина 1-1,5 верхней границы нормы или активность аспартатаминотрансферазы выше верхней границы нормы) и с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и активность аспартатаминотрансферазы ≤ верхней границы нормы) не было выявлено. Использование препарата Дарзалекс не изучалось у пациентов с нарушением функции печени средней степени (концентрация общего билирубина >1,5-3 верхней границы нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы) или с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина >3 верхних границ нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы).

Фармацевтические характеристики

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей, бесцветной жидкости или жидкости с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком, в котором могут содержаться единичные частицы белка.

Упаковка, срок годности, условия хранения Дарзалекс

• 5 мл укупорены во флаконы из стекла I типа, с прорезиненной крышечкой и вместе с инструкцией упакованы в картонные пачки.
• 20 мл укупорены во флаконы из стекла I типа, с прорезиненной крышечкой и вместе с инструкцией упакованы в картонные пачки.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать. Не встряхивать.

Срок годности – 24 месяца. Не применять по истечении срока годности.

После приготовления раствор можно хранить при температуре от 2° до 8°С в защищенном от света месте не более 24 ч.

Условия хранения согласно инструкции производителя и приказа Министерства здравоохранения.